Durante el período Sengoku, un medio demonio llamado InuYasha roba la perla de Shikon con el objetivo de convertirse en un demonio completo (yōukai). Sin embargo, su plan es frustrado por la sacerdotisa llamada Kikyō quien, utilizando sus últimas fuerzas, le dispara una flecha con sus poderes, clavándolo en el árbol sagrado
(Goshinboku); dejándolo paralizado y dormido por 50 años.
Posteriormente la sacerdotisa, antes de morir, pidió que su cuerpo fuera
quemado junto con la joya. Luego de 500 años, en el Japón actual, Kagome Higurashi,
una adolescente de 15 años, sale de su casa hacia la escuela y, en
pleno acto, su gato desaparece junto al pozo que se ubica en el templo
de su casa. Al buscarlo ahí, un demonio ciempiés sale del interior del
pozo y transporta a Kagome a la época feudal, 500 años atrás. Allí, al
descubrirse que poseía poderes especiales, se le considera la
reencarnación de Kikyō y se le entrega la perla de Shikon con el
objetivo de custodiarla y seguir con la labor de la muerta sacerdotisa. Lamentablemente, en un incidente provocado por un cuervo, la joya fue
destruida en miles de fragmentos que cayeron en distintas partes de la
región. Debido a esto, InuYasha, ahora despierto y liberado, junto a
Kagome tienen la misión de recuperarlos antes que monstruos malignos se
apoderen de ellos, lo que provocaría varias catástrofes. Durante su recorrido, ambos conocen a Shippo; un pequeño zorro yōkai que es huérfano de padre, Miroku; un monje que posee una poderosa maldición que amenaza con matarlo del mismo modo que pasara con sus ancestros, Sango; una guerrera dedicada a exterminar a yōkais que causen problemas a la gente, cuyo hermano menor Kohaku, fue asesinado, resucitado y manipulado, y finalmente su mascota, una nekomata llamada Kirara.
Todos, por situaciones diversas y relacionadas con el pasado de cada
uno de ellos, se unen en la búsqueda de los fragmentos para evitar que
caigan en las manos de Naraku, enemigo principal de la serie. Además de tener constantes enfrentamientos con Naraku y sus
extensiones, InuYasha y compañía tendrán que enfrentar otros problemas
entre los cuales están el medio-hermano yōukai del protagonista, Sesshōmaru, quien lo detesta por sus orígenes híbridos, y a la propia Kikyō, quien es resucitada.